Το [[1966]] ο γέροντας νοσηλεύθηκε στο [[''Νοσοκομείο Παπανικολάου]] λόγω [[βρογχεκτασία|''βρογχεκτασιών]]''. Μετά την επέμβαση για την αφαίρεσή τους και λόγω της χρήσης ισχυρών [[αντιβιοτικό|''αντιβιοτικών]] '' ο γέροντας έπαθε [[ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα|''ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα]]'', η οποία του αφήνει μόνιμα [[δυσπεψία|''δυσπεπτικά]] '' προβλήματα. Κάποια στιγμή, όταν βρισκόταν στη φάση της πρέσσας πρέσας έπαθε [[''βουβωνοκήλη]]''. Αρνήθηκε να νοσηλευτεί και υπομένει την ασθένεια, η οποία του έδινε φοβερούς πόνους για τέσσερα ή πέντε χρόνια. Κάποια μέρα σε μια επίσκεψή του στη [[Σουρωτή Θεσσαλονίκης|''Σουρωτή]]'', κάποιοι γνωστοί του γιατροί κυριολεκτικά τον απήγαγαν και τον οδήγησαν στο [[''Θεαγένειο νοσοκομείο]]'', όπου και χειρουργήθηκε. Παρά την αντίθεση των γιατρών, ο γέροντας συνέχισε την σκληρή ασκητική ζωή και τις χειρωνακτικές εργασίες κάτι που επιδείνωσε και άλλο την κατάσταση της υγείας του.

Μετά το [[1993]] άρχισε να παρουσιάζει αιμορραγίες για τις οποίες αρνούνταν να νοσηλευτεί λέγοντας χαρακτηριστικά ότι «όλα «''όλα θα βολευτούν με το χώμα»χώμα''». Τον Νοέμβριο του ίδιου έτους ο Παΐσιος βγαίνει για τελευταία φορά από το Όρος και πηγαίνει στη Σουρωτή, στο [[Ησυχαστήριο του Αγίου Ιωάννη του Θεολόγου]] για τη γιορτή του [[Άγιος Αρσένιος|Αγίου Αρσενίου]] ([[10 Νοεμβρίου]]). Εκεί μένει για λίγες μέρες και ενώ ετοιμάζεται να φύγει ασθενεί και μεταφέρεται στο [[Θεαγένειο Νοσοκομείο|''Θεαγένειο]]'', όπου του γίνεται διάγνωση για όγκο στο [[παχύ έντερο]]. Στις [[''4 Φεβρουαρίου]] του [[1994]] '' ο γέροντας χειρουργείται. Παρότι η ασθένεια δεν σταμάτησε (παρουσίασε [[μετάσταση|μεταστάσεις]] στους πνεύμονες και στο ήπαρ), ο γέροντας ανακοίνωσε την επιθυμία του να επιστρέψει στο Άγιο Όρος στις [[13 Ιουνίου]]. Ο υψηλός [[πυρετός]] όμως και η [[δύσπνοια]] τον ανάγκασαν να παραμείνει.

Στο τέλος του Ιουνίου οι γιατροί του ανακοινώνουν ότι τα περιθώρια ζωής του ήταν δύο με τρεις εβδομάδες το πολύ. Τη Δευτέρα [[11 Ιουλίου]] (γιορτή της [[Αγία Ευφημία|Αγίας Ευφημίας]]) ο γέροντας ''κοινώνησε '' για τελευταία φορά γονατιστός μπροστά στο κρεβάτι του. Τις τελευταίες μέρες της ζωής του αποφάσισε να μην παίρνει φάρμακα ή παυσίπονα, παρά τους φρικτούς πόνους της ασθένειάς του. Τελικά ο Γέροντας Παΐσιος «κοιμήθηκε» «''κοιμήθηκε''» την ''Τρίτη [[12 Ιουλίου]] [[1994]] '' και ώρα 11:00. Ενταφιάστηκε στο Ιερό Ησυχαστήριο του Αγίου Ιωάννη του Θεολόγου στη Σουρωτή Θεσσαλονίκης. Έκτοτε, κάθε χρόνο στις 11 προς 12 Ιουλίου, στην επέτειο κοιμήσεως του Γέροντος, τελείται αγρυπνία στο Ιερό Ησυχαστήριο, με συμμετοχή χιλιάδων πιστών.