Μετά το πέρας της [[Α΄ Οικουμενική Σύνοδος|Α΄ οικουμενικής Συνόδου ]] και τη διακήρυξη της ομοουσιότητας του Pατρός Πατρός και του Υιού, τέθηκε με ιδιαίτερη ένταση το ζήτημα της ένωσης της θείας και ανθρωπίνης φύσεως, στον ενσαρκωθέντα Λόγο. Το ζήτημα είχε ήδη τεθεί προ της [[Β΄ Οικουμενική Σύνοδος|Β΄ Οικουμενικής Συνόδου]], αφού οι ''Ανόμοιοι, '' υποστήριζαν πως ο Λόγος προσέλαβε άψυχο σώμα, με αποτέλεσμα να απορρίπτουν «όχι «''όχι μόνο τη φυσική θεότητα του Χριστού, αλλά και την πληρότητα της ανθρωπότητός του»του''»<ref>Βλασίου Φειδά, Εκκλησιαστική Ιστορία, Τόμος Α΄, σελίς 581</ref>.  Η [[Αντιοχειανή θεολογική σχολήΘεολογική Σχολή]], από την εποχή του [[Λουκιανός ο Αποσυνάγωγος|Λουκιανού]], ιδρυτή και διδασκάλου της, παρέμενε σταθερά προς ένα διαχωρισμό μεταξύ των δύο εν Χριστώ φύσεων<ref>Ιωάννη Καρμίρη, Τα Δογματικά και Συμβολικά Μνημεία της Ορθοδόξου Καθολική Εκκλησίας, Τόμος Α΄, σελίς 136</ref>. Έτσι ο πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως Νεστόριος, προερχόμενος εξ αυτής της Θεολογικής σχολής, ήδη από το 428 και την εξ άμβωνος ομιλία περί της ''Χριστοτοκίας '' της Μητρός του Ιησού, από τον πρεσβύτερο Αναστάσιο, υποστήριζε πως «Θεοτόκον «''Θεοτόκον την Μαρίαν καλείτω μηδείς, Μαρία γαρ άνθρωπος ην, υπό ανθρώπου δε Θεόν τεχθήναι αδύνατον»αδύνατον''»<ref>MCC IV, 1014</ref>. Ο ίδιος μάλιστα ανέλαβε και τη θεολογική θεμελίωση του όρου Χριστοτόκος, υποστηρίζοντας πως η Μαρία γέννησε «ψιλόν άνθρωπον»«''ψιλόν άνθρωπον''», σε μια προσπάθεια της αντικατάστασης του όρου, που ήταν ήδη καθιερωμένος στην Αίγυπτο ήδη κατά από τον Δ΄ αιώνα<ref>Βλασίου Φειδά, Εκκλησιαστική Ιστορία, Τόμος Α΄, σελίς 604</ref>. Θεωρούσε δε, πως ο όρος είναι μη βιβλικός<ref>Θεοδώρητος Κύρου, Εκκλ. Ιστορία, 5, 9, 1-18</ref>, ειδωλολατρικός< ref>Σωκράτους, Εκκλ. Ιστορία, 7, 32</ref> και πως δημιουργούσε «την «''την παρθένον θεάν»θεάν''». Ανέφερε επίσης, πως η παρθένος γέννησε «άνθρωπον «''άνθρωπον Χριστόν συμπαρελθόντως αυτώ του Λόγου»Λόγου''», ο οποίος απλώς «διήλθε» «''διήλθε''» δια της Μαρίας, αλλά δεν «εγεννήθη»«''εγεννήθη''», με αποτέλεσμα να την καλεί είτε «Θεοφόρο»«''Θεοφόρο''», είτε «Θεοδόχο» «''Θεοδόχο''» <ref>Κ. Σκουτέρης, Ιστορία των Δογμάτων, Τόμος Β΄, σελίς 728</ref>. Έτσι «απέρριπτε Γι'αυτό «''απέρριπτε την αντίδοση ιδιωμάτων των δύο φύσεων…δεχόμενος απλή «συνάφειαν»συνάφειαν''»<ref>Ιωάννη Καρμίρη, Τα Δογματικά και Συμβολικά Μνημεία της Ορθοδόξου Καθολική Εκκλησίας, Τόμος Α΄, σελίς 136</ref>. Με αυτό τον τρόπο όμως ο Νεστόριος ερχόταν σε σύγκρουση με την έτερη μεγάλη θεολογική σχολή, την Αλεξανδρινή, της οποίας προεξάρχων θεολόγος αναδείχθηκε ο [[Κύριλλος Αλεξανδρείας]]. Η Αλεξανδρινή σχολή θεολογούσε περί «υποστατικής ενώσεως» «''υποστατικής ενώσεως''» των δύο φύσεων στον Ιησού Χριστό και απέρριπτε πως η παρθένος γέννησε μόνο «ψιλόν άνθρωπον»«''ψιλόν άνθρωπον''», θεολογώντας πως «σάρκα«''σάρκα, εμψυχωμένη ψυχή λογική ενώσας ο Λόγος καθ’υπόστασιν, αφράστως τε και απερινοήτως γέγονεν άνθρωπος…ότι διάφορο μεν αι προς ενότητα την αληθινήν συνενεχθείσαι φύσεις…θεότητός τε και ανθρωπότητος δια της αφράστου και απορρήτου προς ενότητα συνδρομής» συνδρομής''»<ref>Δεύτερη επιστολή Κυρίλλου Αλεξανδρείας, προς Νεστόριον </ref>. Κατά τη θεολογία της εκκλησίας, η μη αντίδοση των ιδιωμάτων, αντέκρουε τη θεολογία των πατέρων<ref>Μεγάλου Αθανασίου, Β΄ Κατά Αρειανών, 69-70</ref>, διότι έτσι «μειούται «''μειούται η αποτελεσματικότης της απολυτρώσεως του ανθρωπίνου γένους…αδυνατούντος να μεταδώση τοις ανθρώποις την θείαν χάριν και δύναμιν και ζωήν» ζωήν''»<ref>Ιωάννη Καρμίρη, Τα Δογματικά και Συμβολικά Μνημεία της Ορθοδόξου Καθολική Εκκλησίας, Τόμος Α΄, σελίς 137</ref>. Η ανταλλαγή επιστολών μεταξύ των Πατριαρχών δε γεφύρωσε τη θεολογική διαφορά, αντ’αυτού, διεύρυνε το χάσμα, όταν ο Πατριάρχης Αντιοχείας Ιωάννης στήριξε το Νεστόριο. Ο Κύριλλος από τη πλευρά του, ενημέρωσε τη Ρώμη για τη θεολογική διαφορά, όταν αυτό του ζητήθηκε, με αποτέλεσμα να συγκληθεί σύνοδος από τον Κελεστίνο το 430, η οποία κατέκρινε τις απόψεις των Νεστορίου και Ιωάννη. Η αποφάσεις αυτές κοινοποιήθηκαν<ref>MCC IV, 1017 εξ, 1066 εξ.</ref>, με το Νεστόριο να υποστηρίζει πως θα αποδεχόταν τον όρο «''Θεοτόκος''», αλλά περίμενε μια σαφή δογματική τοποθέτηση. Όταν αυτή επήλθε από τον Κύριλλο, αναθεματίστηκε από το Νεστόριο ως Απολιναριστική και Μονοφυσιτίζουσα, αποδίδοντας όμως δοξασίες «ας «''ας ούτος δεν είχεν» είχεν''»<ref>Ιωάννη Καρμίρη, Τα Δογματικά και Συμβολικά Μνημεία της Ορθοδόξου Καθολική Εκκλησίας, Τόμος Α΄, σελίς 146</ref><ref>Κ. Σκουτέρης, Ιστορία των Δογμάτων, Τόμος Β΄, σελίς 739</ref>. Εξ αυτών συνάγεται πως ο όρος «Θεοτόκος» «''Θεοτόκος''» ήταν αποδεκτός για το Νεστόριο, μόνο στα πλαίσια της δικής του διδασκαλίας<ref>Βλασίου Φειδά, Εκκλησιαστική Ιστορία, Τόμος Α΄, σελίς 610</ref>. Η δογματική διαφορά έτσι παρέμενε, με αποτέλεσμα η ανάγκη σύγκλησης Οικουμενικής Συνόδου, ώστε να επιλυθεί το μεγάλο αυτό δογματικό ζήτημα.